Die Geschichte des Museumsgebäudes ist nicht nur eine Geschichte von Bau und Umbau, sondern auch von Zerstörung und Vernachlässigung.
Der Zweite Weltkrieg ging an dem Gebäude nicht spurlos vorüber. Auch wenn das Museum weniger Schaden nahm als andere Gebäude in Berlin Mitte, so sorgten die Bombardierungen der Alliierten doch für erhebliche Verluste.
Glücklicherweise hatten Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter schon 1942 begonnen, wertvolle Sammlungsobjekte, wie die großen Saurierskelette der Tendaguru-Expedition, sicher im Keller des Museums unterzubringen. Im April 1943 wurden große Teile der Sammlung, vor allem die Nass-Sammlung, aber auch Insektensammlungen im Keller untergebracht oder an anderen vermeintlich sicheren Orten ausgelagert. Für besonders wertvolle Objekte wie das ausgestorbene Quagga oder die Typusexemplare der Vogelabteilung wurde ein Banktresor angemietet.
Trotzdem fielen im November 1943 Teile der Tendaguru-Sammlung und der Mineraliensammlung, sowie ein Hörsaal, der Saal mit den Riesenschlangen und die Wirbeltiersammlung des benachbarten Zoologischen Instituts den Brandbombenangriffen zum Opfer.
Bei einem Tagesangriff amerikanischer Bomber am 3. Februar 1945 wurde das Museum besonders schwer beschädigt. Der Ostflügel wurde durch eine Zehnzentnerbombe getroffen und stürzte bis zum Kellergeschoss zusammen. In einem Luftschutzraum des Museums gab es Tote und Verletzte. Die Räume der Hauptbibliothek wurden ebenso zerstört wie der Anatomische Saal, eine Ausstellung mit vielen vollständigen Skeletten von Großsäugern. Während schwerer Artilleriekämpfe in den letzten Apriltagen gerieten weitere Teile des Gebäudes in Brand und in den Sälen, die bisher von größeren Schäden verschont geblieben waren, rissen Granaten große Löcher in die Wände.
Die Narben des Krieges sind noch heute sichtbar: an der durch Betonelemente hervorstechenden Ergänzung der historischen Rest-Fassade des Ostflügels, an den Einschusslöchern an der Vorderfassade; am Dach über der Hauptfassade, das früher eine große Kuppel besaß die nicht wieder errichtet wurde; an aufgerissenen Präparaten wie dem Quagga oder teilzerstörten Vogelpräparaten in der Sammlung; an fehlenden Objekten wie denen der Wal-Halle oder der Mineralogischen Sammlung; an kaputten Sammlungssaal-Dächern, die im 2. Bauabschnitt teilweise erneuert wurden. Nicht alles soll und kann aus der Erinnerung gebracht werden. Die Narben des Krieges sollen als Mahnung erhalten bleiben.